一、概述

分歧药物的研颁布景及已有钻研资料各不一样。在发展持久毒性试验前，应综合分析受试物已有的钻研资料，评估现有证据是否可能满足持久毒性评价的要求，为临床试验发展及临床安全用药提供科学凭据。准则上，若现有资料尚不及以支持持久毒性评价，为保险临床试验受试者及将来临床用药安全，应发展持久毒性试验
；反之，如已有资料可能满足评价要求，则可不再进行持久毒性试验。

持久毒性试验设计应成立在充分相识受试物个性的基础上，遵循“具体问题具体分析”的准则。试验设计应综合思考受试物的化学结构特点和理化性质、同类化合物的国内表临床利用情况、拟定临床适应证、指标用药人群、临床给药规划，以及已有的药效学、药代动力学和毒理学钻研了局等成分，造订科学合理的评价规划。

二、持久毒性试验钻研的根基内容

（一）受试物

持久毒性试验应选取造备工艺不变、切合临床试验用质量尺度要求的受试物。受试物应注明名称、起源、批号、含量（或规格）、保留前提及配造步骤等信息，并附研造单元出具的自检汇报。所用辅料、溶剂蹬爪注明批号、规格及出产厂家，并切合试验要求。

（二）尝试动物

1. 尝试动物种属或品系的选择

通常化学药物持久毒性试验通常选取两种尝试动物，一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物。梦想的尝试动物应具备以下特点：

（1）对受试物的生物转化特点与人体相近
；
（2）对受试物较为敏感
；
（3）拥有丰硕的汗青对照数据。

鉴于目前国内钻研近况，在无数持久毒性试验起头前，通常尚无法明确分歧尝试动物与人体在受试物生物转化方面的类似性，因而通常选择大鼠和Beagle犬或猴作为持久毒性试验动物。对于拥有特殊结构的受试物，应选择合适的特殊种属或品系动物发展持久毒性试验
；必要时，也可选取疾病模型动物进行钻研。激励在发展持久毒性试验前，选取体表试验系统筛选合适的尝试动物种属或品系。

2. 尝试动物的质量节造

持久毒性试验通常选择正常、健全和未孕的动物，动物体沉应节造在均匀体沉±20%领域内。尝试动物应切合国度有关等级要求，起源、品系及遗传布景明确，并拥有尝试动物质量合格证明。动物春秋应凭据钻研周期及临床指标用药人群合理确定，同批动物的春秋应尽可能维持一致。通常大鼠为6～9周龄，Beagle犬为6～12月龄。

3. 尝试动物的性别和数量

通常情况下，持久毒性试验各试验组应选取数量相称的雌、雄动物。每组动物数量应满足试验了局统计分析和安全性评价的要求。通常大鼠每组雌、雄各10～30只，Beagle犬或猴每组雌、雄各3～6只。

（三）给药规划

1. 给药剂量设计

持久毒性试验通常至少设高、钟注低三个剂量给药组和一个溶媒（或辅料）对照组，必要时还需设立空缺对照组或阳性对照组。由于理论上群体中毒性反映的产生率随露出量的增长而增长，所以高剂量准则上应使动物产生显著的毒性反映，甚至出现个别动物殒命。低剂量准则上应高于动物药效学试验的等效剂量，并不使动物出现毒性反映。为调查毒性反映剂量-反映关系，应在高剂量和低剂量之间设立中剂量组。

2. 给药蹊径

给药蹊径准则上应与临床用药蹊径一致
；如不一致，应该注明理由。

3. 给药频率

准则上，持久毒性试验应逐日给药。对于给药期限较长（3个月及以上）的药物，每周给药次数通常不少于6天。对于特殊类型受试物，应结合其毒性特点及临床给药规划，合理设计给药频率。

4. 给药期限

持久毒性试验的给药期限通常凭据拟定的临床疗程、适应证及指标用药人群确定。

对于临床单次给药药物，2周给药期限的持久毒性试验通？芍С造浞⒄沽俅彩匝榧昂笮鲜猩瓯。

对于临床疗程不超过2周的药物，1个月给药期限的持久毒性试验通？芍С造浞⒄沽俅彩匝榧昂笮鲜猩瓯。

对于临床疗程超过2周的药物，可在临床前一次实现支持III期临床试验（及上市申报）所需的持久毒性试验
；也可凭据研发过程，别脱离展分歧给药期限的持久毒性试验，以支持药物进入I期、II期和III期临床试验（及上市申报）。通常而言，1个月给药期限的持久毒性试验可支持发展用药功夫不超过2周的I期临床试验。

通过给药期限较短的毒性钻研获得的信息，可以为给药期限较长的毒性钻研设计提供给药剂量、给药频率等方面的参考
；同时，临床试验中获得的信息有助于给药期限较长的动物毒性钻研规划的设计，降低药物开发的风险。

若选取分歧给药期限的持久毒性试验别离支持药物进入I期、II期及III期临床试验（及出产），各阶段试验均应设计齐全、执行规范，并对钻研了局进行科学、合理的分析与评价。

（四）检测指标和检测功夫

除必要的检测指标表，持久毒性试验还应凭据受试物的特点增长相应的检测指标。

试验起头前，啮齿类动物至少应进行5天的适应性观察，非啮齿类动物至少应驯养观察1～2 周，观察内容蕴含尝试动物的表观体征、行为活动、摄食量和体沉等
；非啮齿类动物还应至少实现2次体温、心电图、血液学和血液生化学指标等指标检测。此表，尝试动物有关指标的汗青布景数据也是持久毒性试验了局评价的沉要参考。

试验期间，应持续观察动物的表观体征、行为活动、摄食量、体沉、粪便性状、给药部位反映，以及血液学和血液生化学等指标。非啮齿类动物还应进行体温、心电图、眼科查抄和尿液分析。应凭据试验周期的长短和受试物的特点确定检测功夫和检测次数。准则上应尽早发现毒性反映，并反映出观测指标或参数的变动与给药期限的关系。

给药实现后，应对动物（除复原期观察动物）进行全面的大体解剖，重要脏器应称沉并推算脏器系数。组织病理学查抄对判断动物的毒性靶器官或靶组织拥有沉要的意思，病理学查抄汇报应经查抄者署名和病理查抄单元盖章，如发现有异常变动，应附有相应的组织病理学照片。非啮齿类动物对照组和各给药组重要脏器组织均应进行组织病理学查抄
；啮齿类动物对照组和高剂量给药组动物，以及尸检异常者应具体查抄，如某一组织产生病理扭转，其他剂量组动物该组织也应进行组织病理学查抄。

持久毒性试验应在给药实现后对部门动物进行复原期观察，以相识毒性反映的可逆水平和可能出现的延长性毒性反映。应凭据受试物的代谢动力学特点、靶器官或靶组织的毒性反映和复原情况确定复原期的长短。

（五）毒物代谢动力学

毒物代谢动力学（简称毒代动力学）系指结合持久毒性试验进行的调查药物系统露出的代谢动力学钻研。毒代动力学能够描述尝试动物的系统露出与露出剂量、露出功夫和毒理学了局之间的关系。在本领导准则中，毒代动力学钻研的重要主张在于诠释持久毒性试验的了局。

毒代动力学试验应选择相宜的功夫点采样测定，从而获得药时曲线下面积（AUC ）、峰浓度（Cmax）、达峰功夫（Tmax）等参数。某些药物应结合药物血浆蛋白联豪词来评价系统露出量。毒代动力学数据能够来矜持久毒性试验的全数动物，也能够来自部门动物。建议此部门动物应蕴含低、钟注高剂量组的动物，以便估算高剂量药物在动物体内的动力学过程是否属非线性动力学过程。

三、了局分析及评价

持久毒性试验的最终主张是预测人体可能产生的毒性反映。通过对钻研了局进行科学分析与评价，可正确描述动物毒性反映的性质，并揣度其与人体毒性反映的有关性。了局分析与评价是持久毒性试验的沉要组成部门，应基于钻研数据发展科学、全面的综合评价。

（一）钻研了局的分析

分析持久毒性试验了局的主张是判断动物是否产生毒性反映，描述毒性反映的性质、水平（蕴含毒性肇始功夫、水平、持续功夫以及可逆性等）和靶器官，确定安全领域，并探求可能的毒性作用机造。

1. 正确理解试验数据的意思

在对持久毒性试验了局进行分析时，应正确理解均值数据和单个数据的意思。啮齿类动物持久毒性试验中组均值的意思通常大于单个动物数据的意思，尝试室汗青布景数据和文件数据可以为了局的分析提供参考。由于非啮齿类动物数量少、个别差距大，因而单个动物的试验数据往往拥有沉要的毒理学意思。此表，非啮齿类动物试验了局必须与给药前数据、对照组数据和尝试室汗青布景数据进行多沉比力，文件数据参考价值有限。

在分析持久毒性试验了局时，应综合思考数据的统计学意思和生物学意思。正确利用统计学如果检验有助于确定试验了局的生物学意思，但拥有统计学意思并不愿定代表拥有生物学意思。在判断生物学意思时应试虑到参数变动的剂量-反映关系、其他有关参数的扭转，以及与汗青布景数据的比力。

此表，在对持久毒性试验了局进行分析时，应对异常数据进行合理的诠释。

2. 正确判断毒性反映

给药组和对照组之间检测参数的差距可能来自于与受试物有关的毒性反映、动物对药物的适应性扭转或正常的生理颠簸。在分析试验了局时，应关注参数变动的剂量－反映关系、组内动物的参数变动幅度和性别差距，同时综合思考多项毒理学指标的检测了局，分析其中的关联和作用机造，以正确判断药物的毒性反映。单个参数的变动往往并不及以判断化合物是否引起毒性反映，可能必要进一步进行有关的钻研。此表毒代动力学钻研可以为毒性反映和毒性靶器官或靶组织的判断提供沉要的参考凭据。

（二）动物毒性反映对于临床试验的意思

深刻发展毒性作用机造钻研，有助于判断动物毒性反映与人体毒性反映之间的有关性。

（三）综合评价

持久毒性试验是药物非临床安全性钻研的有机组成部门，是药物非临床毒理学钻研中综合性最强、获得信息最多和对临床领导意思最大的一项毒理学钻研。对其了局进行评价时，应结合受试物的药学特点，药效学、药代动力学和其他毒理学钻研的了局，以及已获得的临床钻研的了局，进行综合评价。对于持久毒性试验了局的评价最终应落实到受试物的临床不良反映、临床毒性靶器官或靶组织、安全领域、临床需沉点检测的指标，以及必要的临床监护或援救措施。